Neutropénie (hors chimiothérapie)

Tableau 1 - Généralités et messages clés
Généralités
Neutropénie
  • De la naissance à 14 jours de vie : PNN < 2 500/mm3 (< 2,5 G/L). Chez le prématuré PNN < 1 G/L.
  • De 14 jours de vie à 1 an : PNN< 1 000/mm3 (< 1 G/L).
  • À partir de 1 an :PNN< 1 500/mm3(< 1,5 G/L).
Risque infectieux
  • PNN > 1000 /mm3 : risque non augmenté.
  • PNN : 500-1000 /mm3 : risque augmenté.
  • PNN < 500 /mm3 : risque important.
Définition
  • Neutropénie transitoire : neutropénie régressant en moins de 3 mois.
  • Neutropénie chronique : neutropénie persistant > 3 mois.
  • Neutropénie sévère : neutropénie entraînant un excès d'infections bactériennes, fongiques, ou de la sphère buccale (gingivite, parodontopathie, aphtes).
Urgences
  • Association à d'autres atteintes hématologiques (anémie, thrombopénie, syndrome tumorale) : consultation spécialisée < 24 h.
  • Infection sévère : consultation aux urgences avec transport par SAMU si besoin.
  • La profondeur de la neutropénie à elle-seule ne représente pas une urgence.
Messages clés
  • Examen systématique de la région péri-anale chez le patient neutropénique fébrile.
  • Toujours rechercher une cause médicamenteuse.
  • Myélogramme systématique si PNN< 500 /mm(sauf en cas de survenue de la neutropénie en post-chimiothérapie et dans les délais attendus).

 

Tableau 2 - Démarche diagnostique étiologique
Clinique
Interrogatoire
  • Fièvre = urgence :
    • température ≥ 38,3 °C une fois, ou
    • température ≥ 38 °C à deux reprises à au moins 1 heure d'intervalle.
  • Récupérer les anciennes NFS pour dater la neutropénie :
    • neutropénie < 3 mois : neutropénie aiguë,
    • neutropénie > 3 mois avec au moins 3 NFS réalisées : neutropénie chronique.
  • Enquête médicamenteuse (voir tableau 3).
  • Origine africaine, afro-américaine, antillaise, ou moyen-orientale (neutropénie ethnique, voir tableau 3).
  • Infection virale récente ou en cours.
  • Voyage récent (paludisme, typhoïde, arboviroses).
  • Antécédent de maladie auto-immune ou de signes d'auto-immunité (arthrite, vitiligo, dysthyroïdie, syndrome sec...).
  • Antécédent d'infections à répétition ou de lésions stomatologiques (gingivite, parodontopathie, aphtes).
  • Antécédent d'inflammation du cordon ombilical à la naissance.
  • Antécédents familiaux de neutropénie, d'infections à répétition, de malformation ou de consanguinité.
  • Score évaluant la probabilité d'une cause génétique (PDF) : à partir des données de la 1re NFS.
Examen physique
  • Foyer infectieux, notamment : cutané, ORL, pulmonaire et périnéal (examen systématique de la région péri-anale en cas de fièvre). 
  • Lésions stomatologiques (gingivite, parodontopathie, aphtes).
  • Hépato-splénomégalie, adénopathie.
  • Malformations, retard mental.
Paraclinique
1re intention
1re intention
  • Avis spécialisé rapide pour bilan complémentaire, si :
    • fièvre (urgence), et/ ou
    • PNN< 500 /mm3, et/ou
    • anomalies associées à l'hémogramme et/ou
    • association à des symptômes infectieux ou stomatologiques (gingivite, parodontopathie, aphtes) récurrents et/ou sévères, et/ou
    • pathologie associée ou anomalie de l'examen clinique.
  • Sinon :
    • répéter les NFS (au moins 3 en 3 mois, ordonnance) pour déterminer le caractère aigu (<3 mois) ou chronique (>3 mois),
    • rechercher des arguments pour une origine ethnique (voir tableau 3),
    • en cas de neutropénie chronique sans argument pour une origine ethnique, un avis spécialisé pourra être sollicité,
    • information du patient sur la nécessité de consulter en urgence en cas de fièvre.
Bilan complémentaire
  • Bilan non nécessaire si le diagnostic de neutropénie ethnique peut être retenu (voir tableau 3), ou en cas de neutropénie transitoire sans signes de sévérité.
  • Biologie (ordonnance) :
    • indispensable :
      • NFS avec frottis sanguin,
      • CRP,
      • électrophorèse des protéines sériques,
      • FAN, Facteur Rhumatoïde, ANCA,
      • sérologie VIH, VHB, VHC,
    • Autres : 
      • dosage pondéral des immunoglobulines,
      • phénotypage lymphocytaire (clone B, clone T, leucémie à LGL),
      • anticorps anti-membranaires des polynucléaires à 2 reprises (leur négativité n'exclut pas une origine auto-immune, dosage à répéter).
  • Myélogramme, cytogénetique de moëlle et NGS somatique sur avis spécialisé.
  • Enfant : discuter d'une enquête génétique.
  • +/- TDMTAP (ordonnance).

Absence d'orientation : avis d'un centre de référence (annuaire).

 

Tableau 3 - Principales étiologies des neutropénies
Médicamenteuses
Généralités
  • Tout médicament est suspect, surtout s'il a été introduit récemment.
  • Tout médicament suspect doit être immédiatement interrompu.
  • L'imputabilité du médicament est établie par les centres de pharmacovigilances (annuaire).
  • En cas d'agranulocytose médicamenteuse immunoallergique : contre-indication définitive du médicament responsable.
  • Régression de la neutropénie à l'arrêt du médicament incriminé.
Principaux médicaments associés à des agranulocytoses
  • Antibiotiques : carbimazole, dapsone, β-lactamines, cotrimoxazole. vancomycine, rifampicine, chloramphénicol.
  • Psychotropes et anti-épileptiques : clozapine, valproate, , carbamazépine, miansérine, diazépam, chlorpromazine, clomipramine, carbamazépine.
  • Biothérapies : rituximab, infliximab, étanercept, tocilizumab.
  • Antiviraux : zidovudine, lamivudine, gancyclovir.
  • Anti-agrégants plaquettaires : clopidogrel, ticlopidine.
  • Chimiothérapies.
  • Antithyroïdiens de synthèse : carbimazole, PTU.
  • Antinflammatoires : AINS, sulfasalazine.
  • Autres : chimiothérapies, propanolol,  déféripone, procaïnamide, diprydone, quinine, sels d'or.
Autres
Infectieuses
  • Virales :
    • neutropénie fréquente et transitoire à la phase aiguë des infections virales aiguës, tout virus peut être responsable (entérovirus, herpès virus, EBV, CMV, arboviroses...),
    • neutropénie souvent polyfactorielle dans les infections virales chroniques : VIH, VHB, VHC.
  • Bactériennes : typhoïde, brucellose, tuberculose, rickettsioses, H. pylori, Listeria.
  • Parasitaires : paludisme, leishmaniose.
  • Choc septique.
Hypersplénisme
  • Thrombopénie fréquemment associée.
  • Splénomégalie.
  • Contexte d'hépatopathie et/ou d'hypertension portable et/ou de rate tumorale.
Ethnique
  • Tous les critères suivants doivent être réunis :
    • neutropénie chronique, ET
    • origine africaine, afro-américaine, antillaise, ou moyen-orientale ET
    • PNN> 500 /mm3, ET
    • absence d'infection ou d'atteinte stomatologique imputable à la neutropénie (< 3 épisodes d'aphtes par an), ET
    • absence de pathologie associée qui puisse être considérée également comme constitutionnelle (malformation d’un organe ou dysfonction d’un système).
  • Si l'ensemble de ces critères sont remplis, le bilan biologique comprendra (ordonnance) :
    • NFS,
    • EPS et dosage pondéral des immunoglobulines,,
    • sérologies VIH, VHC,
    • +/- phénotypage lymphocytaire T, B, NK chez le nourrisson,
    • +/- anticorps anti-membranaires des polynucléaires.
  • Les explorations suivantes ne sont pas recommandées (mauvaise performance diagnostique) :
    • test de démargination (effort physique, corticoïdes, adrénaline),
    • recherche d'un phénotype Duphy-null,
    • NFS chez les parents.
  • Si le diagnostic est retenu aucun traitement et aucun suivi ne sont nécessaires.
Insuffisance médullaire
  • Myélofibrose.
  • Syndrome myélodysplasique.
  • Leucémie aiguë.
  • Envahissement médullaire tumoral (hémopathie ou tumeur solide).
Maladies auto-immunes
  • Neutropénie auto-immune primitives (chez l'enfant), ou secondaires à un syndrome lymphoprolifératif ou à une maladie auto-immune.
  • Lupus.
  • Polyarthrite rhumatoïde (possiblement dans le cadre d'un syndrome de Felty : association à une splénomégalie).
  • Gougerot-Sjögren.
  • Maladie de Basedow.
  • Thymome.
Hémopathies
  • Déficit immunitaire : Déficit immunitaire commun variable, ALPS (syndrome lymphoprolifératif avec autoimmunité).
  • Prolifération lymphoïde B : lymphome, LLC, maladie de Waldenström.
  • Prolifération lymphoïde T ou NK : leucémie chronique à grands lymphocytes à grains (à évoquer en cas de LGL circulants > 0,5 G/L durant plus de 6 mois).
Endocrinopathies
  • Dysthyroïdie.
  • Insuffisance surrénalienne.
  • Panhypopituitarisme.
Carentielles
  • Carence en vitamine B9, B12.
  • Carence en cuivre.
  • Dénutrition sévère.
Congénitales
  • Score évaluant la probabilité d'une cause génétique (PDF).
  • Neutropénie isolée ou associée à une défaillance d'organe ou à un syndrome malformatif.
  • Nombreux gènes potentiellement responsables.
  • Bilan génétique après avis d'un centre de référence (annuaire).
Toxiques de l'environnement
  • Dérivés du benzène.
  • Certains insecticides.
Allo-immunes
  • Surtout chez le nouveau-né par passage transplacentaire d'anticorps maternels.
  • Rares chez l'adulte, survient surtout en post-transfusion ou transplantation.
Neutropénie chronique idiopathique
  • Découverte chez l'adolescent ou l'adulte jeune.
  • Diagnostic d'élimination.

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Prescription d'IPP en cas de traitement par AINS
Indications
  • Co-prescription d’IPP et d’AINS en prévention de l'UGD uniquement si :
    • personnes ≥ 65 ans, ou
    • antécédent d’ulcère gastrique ou duodénal (dans ce cas une infection à H. pylori doit être recherchée et traitée, voir fiche), ou
    • association de l'AINS à (pour rappel : ces associations doivent de principe être évitées) :
      • un antiagrégant plaquettaire (notamment l’aspirine à faible dose et le clopidogrel), ou
      • un corticoïde, ou
      • un anticoagulant.
  • Les IPP doivent être interrompus en même temps que le traitement par AINS.
  • IPP inutiles pour prévenir les complications digestives des antiagrégants plaquettaires/anticoagulants (sans AINS) chez les patients ayant un faible risque de complication (pas d’antécédents d’UGD ou d’hémorragie digestive haute notamment).
Ordonnances
(dose préventive)

Surveillance des plaquettes sous héparine
Indications
  • Surveillance plaquettaire systématique des plaquettes en cas de situation à risque intermédiaire ou élevé de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) :
    • risque intermédiaire :
      • patient présentant un cancer.
      • traitement par HBPM à dose prophylactique ou curative et contexte chirurgical (dont césarienne) ou traumatique (immobilisation...).
      • traitement par HNF à dose prophylactique.
      • antécédents d’exposition à une HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois (en cas de réintroduction après une exposition récente, la chute des plaquettes peut être très rapide).
    • risque élevé :
      • traitement par HNF et contexte de chirurgie (dont césarienne).
      • traitement par HNF à dose curative.
      • circulation extracorporelle.
  • Un traitement par HBPM à dose prophylactique ou curative ne nécessite pas de surveillance systématique des plaquettes en contexte médical (sauf cancer) ou obstétrical (sauf chirurgie, dont césarienne) ou en cas de traumatisme mineur.
Modalités
  • Le rythme de surveillance des plaquettes n'est pas consensuel. La proposition retenue ici est celle des recommandations de l'ANSM (2011).
  • Situations nécessitant une surveillance plaquettaire systématique (voir ci-avant) : dosage plaquettaire :
    • avant l'introduction du traitement ou au plus tard 24h après son introduction,
    • puis 2 fois par semaine pendant 1 mois,
    • puis 1 fois par semaine jusqu'à l'arrêt du traitement (la nécessité de poursuivre la surveillance au-delà de 4-6 semaines n'est pas consensuelle),
    • et à chaque fois que nécessaire en cas de signes évocateurs de TIH :
      • aggravation ou nouvelle suspicion d’événements thrombo-emboliques veineux et/ou artériels,
      • lésion cutanée douloureuse au point d’injection sous-cutanée,
      • manifestation systémique anaphylactoïde.
  • Situation ne nécessitant pas de surveillance plaquettaire systématique : dosage plaquettaire :
    • avant l'introduction du traitement ou au plus tard 24h après son introduction,
    • à chaque fois que nécessaire en cas de signes évocateurs de TIH :
      • aggravation ou nouvelle suspicion d’événements thrombo-emboliques veineux et/ou artériels,
      • lésion cutanée douloureuse ou nécrose au point d’injection sous-cutanée,
      • manifestation systémique anaphylactoïde lors de l'injection.
Interprétation

Risque de TIH évalué par le score des 4T (calculateur) :

  • 0 à 3 : risque faible
  • 4 ou 5 : risque modéré
  • 6 à 8 : risque élevé

Toute suspicion de TIH ou score 4T ≥ 4 doit conduire à un arrêt immédiat du traitement par HBPM et à solliciter un avis spécialisé en urgence pour introduire un relais par anticoagulant non héparinique et poursuivre les explorations par un dosage des anticorps anti-PF4.